Chimie Organique de A à Z

Le paracétamol

Les contre-indications absolues sont l'hypersensibilité au paracétamol, l'insuffisance hépato-cellulaire sévère et la porphyrie.

Précautions d'emploi

Le paracétamol est autorisé en cas de grossesse et d'allaitement. Cependant plusieurs études ont mis en cause cette molécule ayant mis en évidence un lien entre prise de paracétamol pendant les second et troisième trimestres de la grossesse et l'augmentation du risque de certains troubles du comportement comme l'hyperactivité.

Il pourrait aussi exister une relation entre la prise de paracétamol pendant la grossesse et plus spécialement au cours du premier trimestre, et le risque pour les enfants de souffrir de problèmes respiratoires ou d'asthme avant l'âge de 7 ans. L'effet serait toutefois faible, avec une augmentation de risque de 11 à 22 % et ne concerne que la prise durant la grossesse ou la petite enfance.

Perturbateur endocrinien de par un effet anti-androgène, la prise de paracétamol, d'autant plus sur de longues périodes, pourrait constituer durant la grossesse un facteur de risque d'anomalies du développement de l'appareil reproducteur masculin (cryptorchidisme).

Pendant la période d'allaitement, le paracétamol passe dans le lait maternel. Toutefois, les quantités excrétées dans la lactation sont inférieures à 2 % de la quantité ingérée et le paracétamol n'est donc pas contre-indiqué pendant la période d'allaitement.

À part avec certains anticoagulants oraux et les sétrons (antiémétiques), il n'y a aucune interaction médicamenteuse particulière répertoriée pour le paracétamol.

• Anticoagulant oral : le paracétamol, utilisé à des doses supérieures à 3 g/j, pendant plus de 4 jours consécutifs, pourrait potentialiser l'activité anticoagulante des Anti-Vitamine K (AVK).
• Sétrons : une compétition existe entre le paracétamol et l'odansétron notamment, ayant pour effet de diminuer l'efficacité antalgique du paracétamol.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique, ainsi que le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase.

Pour éviter tout risque de surdosage, il faut vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments pris de façon concomitante.

Habituellement le paracétamol est très bien toléré lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques.

Des effets indésirables ont néanmoins été rapportés sans que l'imputabilité (le fait que l'effet indésirable soit bien causé par le médicament) ait été établie la plupart du temps. Les principaux effets indésirables retrouvés dans la littérature sont :

• Très rarement : éruption cutanée avec rash ou éruption urticarienne d'origine probablement allergique, thrombopénie et asthme (chez le très jeune enfant en particulier).
• Controversé : hépatite aiguë cytolytique et insuffisance rénale chronique.
• De façon ponctuelle : hypotension, choc anaphylactique, purpura vasculaire, syndrome de Lyell et syndrome de Stevens-Johnson, ulcération rectale, agranulocytose, pancréatite aiguë généralement en association avec d'autres médicaments comme la codéine, hépatite chronique active, hépatite granulomateuse et rhabdomyolyse.

Une toxicité sur le foie à dose thérapeutique ne peut également être exclue chez certaines personnes à risques.

A la dose de 4 grammes par jour, le paracétamol semble augmenter légèrement la pression artérielle, sans preuve d'une conséquence médicale.

Surdosage

Le paracétamol est un médicament utilisé couramment et disponible dans les pharmacies. Les cas de surdose sont courants, plus de 100 000 par an aux États-Unis, une centaine en Suisse, et ont des conséquences graves. Ils peuvent entraîner si le surdosage est au long terme (environ 10 g/jour pendant 2 semaines) une nécrose hépatique. Et dans le cas d'un surdosage rapide (25–30 g en un jour) une hépatite fulminante, qui nécessite une transplantation immédiate pour éviter le décès du patient.

Dose toxique

La dose toxique du paracétamol est hautement variable selon les individus. En une prise unique, elle est de l'ordre de 10 g ou 150 mg/kg chez l'adulte et de 150 mg/kg chez l'enfant. Certains ne parlent d'intoxication aiguë que pour des doses élevées supérieures à 200 mg/kg, soit plus de 14 g pour un humain de 70 kg.

Cependant le paracétamol peut être toxique pour le foie, même à 4 g/24 h soit des doses thérapeutiques. Administrées sur de longues périodes, ces doses se rapprochent des doses toxiques pouvant entraîner des lésions hépatiques permanentes voire mortelles, surtout chez des patients à la fonction hépatique préalablement altérée. C'est notamment le cas de personnes souffrant de maladies hépatiques ou d'alcoolisme chronique provoquant une diminution des réserves de glutathion. Par contre seuls quelques rapports font état d'une toxicité du paracétamol lors de situations diminuant les réserves de glutathion, comme une infection par le VIH, une hépatite chronique C ou une cirrhose hépatique par exemple. Dépasser de façon très légère les doses journalières peut être mortel… C'est la première cause d'hépatite fulminante dans le monde, c'est-à-dire de destruction massive du foie, qui nécessite une greffe d'urgence.

Ainsi sur de longues durées, la différence entre une dose thérapeutique et une dose toxique serait faible. Depuis que le paracétamol est présent dans de nombreux médicaments, mélangé à d'autres molécules, le risque de surdosage involontaire est majoré.

Les prises de paracétamol doivent toujours être espacées de quatre heures au minimum.

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amidon

historique

Contrairement aux idées répandues d'un régime de l'âge de pierre (régime paléo), les gens et leurs ancêtres tels que les australopithèques utilisaient parfois des parties de plantes féculentes telles que les grains de millet avant même l'âge paléolithique. La contribution de l'amidon dans l'alimentation est considérée comme essentielle pour l'évolution humaine. Les rhizomes de l'Hypoxis angustifolia africain sont considérés comme les premiers fournisseurs d'amidon (il y a 170 000 ans). Les premières preuves de l'utilisation de l'amidon en Europe remontent à 30 000 ans. L'amidon a été utilisé par des personnes de tous les continents. Une meule particulièrement ancienne (environ 27 000 ans) provient du site de Cuddie Springs dans le sud-est de l'Australie.

Selon Dioscurides, dans les temps anciens, l'amidon était appelé amylon car il n'est pas obtenu dans des moulins comme d'autres substances ressemblant à de la farine.

Selon Pline l'Ancien, il était fabriqué à partir de farine de blé à Chios. Au Moyen Âge, l'amidon était produit à grande échelle aux Pays-Bas au XVIe siècle et des quantités importantes étaient exportées. Des instructions isolées pour la production d'amidon aux XVe et XVIe siècles se trouvent dans un manuscrit de Wolfenbüttel (Codex Guelferbytanus 16.17. 4° août ; après 1415), dans un livre de cuisine anglais du XVe siècle et dans le livre de cuisine de Balthasar Standl (1569) inclus.

L'industrie de l'amidon s'est développée principalement comme un commerce agricole. Avec les appareils les plus simples, on n'obtint qu'un rendement modéré, mais les progrès dans le perfectionnement des machines et des appareils conduisirent ensuite à un rendement plus important, surtout grâce à l'introduction de centrifugeuses spécialement conçues. Dans le Schleswig-Holstein, l'amidon de grain était appelé amidam (du latin moyen amidum) et était utilisé non seulement comme adhésif mais aussi, par exemple, comme poudre pour les cheveux. En 1840, le volume de production des 20 usines Amidam existantes dans le Schleswig-Holstein s'élevait à 180 tonnes par an. Aux XVIIIe et XIXe siècles, le Lübeck Amidam était considéré comme un produit de qualité spécial dans toute l'Europe.

Le pharmacien Constantin Kirchhoff a découvert comment l'amidon était décomposé en glucose.

Structure chimique

L'amidon est un mélange de deux homopolymères, l'amylose et l'amylopectine composés d'unités D-anhydroglucopyranose (AGU) qui appartiennent à la famille des polysaccharides (ou polyosides) de formule chimique générale (C₆H₁₀O₅)_n. Les unités AGU sont liées entre elles par des liaisons α (1-4), en général caractéristiques des polyosides de réserve (à l'exception de l'inuline) et des liaisons α (1-6) qui sont à l'origine de ramifications dans la structure de la molécule. Ces deux homopolymères, qui diffèrent par leur degré de branchement et leur degré de polymérisation sont :

• l'amylose, légèrement ramifié avec de courtes branches et dont la masse moléculaire peut être comprise entre 10 000 et 1 000 000 daltons. La molécule est formée de 600 à 1 000 unités de glucose ;
• l'amylopectine ou isoamylose, molécule ramifiée avec de longues branches toutes les 24 à 30 unités glucose par l'intermédiaire des liaisons α (1-6). Sa masse moléculaire peut aller de 1 000 000 à 100 000 000 daltons, selon les estimations scientifiques, et son niveau de branchement est de l'ordre de 5 %. La chaîne totale peut faire entre 10 000 et 100 000 unités glucose.

Le ratio entre l'amylose et l'amylopectine dépend de la source botanique de l'amidon. Parfois, il y a aussi présence de phytoglycogène (entre 0 et 20 % de l'amidon), un analogue de l'amylopectine mais ramifié tous les 10 à 15 résidus glucose.

amylose

amylopectine

utilisation en médecine

La fécule de maïs non cuite joue un rôle important dans le traitement des maladies de stockage du glycogène. Avec certains de ces troubles métaboliques, l'hypoglycémie survient après une courte période sans manger, car la libération des réserves de glycogène du foie est perturbée. La fécule de maïs crue est digérée particulièrement lentement et peut donc soutenir la glycémie pendant plusieurs heures. En plus des produits amylacés ménagers courants, des médicaments à base d'amidon de maïs modifié sont également utilisés, dans lesquels la libération d'énergie est encore plus lente.

les carraghénanes

Les carraghénanes (ou carraghénines) sont des polysaccharides soufrés (galactanes sulfatés) extraits d'algues rouges, servant d'agents d'épaississement et de stabilisation dans l'industrie alimentaire.

Ils portent collectivement le code E407 de la classification des additifs alimentaires.

Ils permettent de former des gels à chaud (jusqu'à 60 °C) et présentent donc un intérêt par rapport aux gélatines animales traditionnelles.

Des scientifiques ont été amenés à se poser de sérieuses questions sur la toxicité de cet additif dans l'alimentation. À partir d'études effectuées sur des animaux, il a été démontré des cas d'inflammation intestinale, des ulcérations et des coliques en ajoutant cet additif alimentaire dans l'eau de boisson.

Trois grandes catégories de carraghénanes sont commercialisées aujourd’hui :

• le κ-carraghénane ;
• le ι-carraghénane ;
• le λ-carraghénane.

Chacune de ces catégories présente une structure et des propriétés distinctes. Les principales différences au niveau de la structure moléculaire sont le nombre et la position des groupements sulfates ainsi que le nombre de ponts 3,6-anhydro-galactoses (3,6-AG).

Le kappa-carraghénane possède seulement un groupement sulfate et un pont 3,6-anhydro-galactose. Le kappa-carraghénane est composé de 28 à 35% de ponts 3,6-anyhydrogalactose et de 25 à 30% de groupements sulfates.

L’iota-carraghénane a une structure similaire que le kappa-carraghénane mais possède deux groupements sulfatés, avec un pourcentage de groupements sulfates compris entre 28 et 30 %. L’iota-carraghénane possède une quantité de 3,6-AG comprise entre 25 et 30 %.

Le lambda-carraghénane est composé de 32 à 39% de groupements sulfates mais ne contient pas de 3,6-AG.

La viscosité dépend de la nature du composé, plus le degré de substitution sur le squelette de galactose est faible, plus les gels formés seront durs et résistants⁶. Entre les trois types de carraghénanes mentionnés ci-dessus, c’est le kappa-carraghénane qui possède le moins de groupements sulfates.

Le kappa-carraghénane va donc être à l’origine d’un gel fort. L’iota-carraghénane a un niveau intermédiaire de substitution et a donc un pouvoir gélifiant plus faible que le kappa-carraghénane.

Cependant, l’iota-carraghénane est capable de former un gel très flexible qui possède aussi la capacité de contrôler la synérèse.

Le lambda-carraghénane, quant à lui, ne possède pas de propriété gélifiante. Cela s’explique par le fait que le lambda-carraghénane a le plus haut degré de substitution (et donc le plus de groupements sulfates) des trois types de carraghénanes. La sulfatation en 6 du lambda- carraghénane forme un coude et empêche la formation d’une double hélice. L’association de doubles hélices permet de former un réseau 3D qui est à l’origine de la formation d’un gel thermoréversible.

topiramate

ou

La molécule de topiramate est un sucre modifié sulfamate, plus précisément le diacétonide de D-fructose, une structure chimique inhabituelle pour un produit pharmaceutique.

Synthèse

Attention!

Les effets secondaires les plus fréquents sont les sensations de fourmillements (paresthésies présents dans la moitié des cas et conduisant à l'arrêt du traitement dans un peu moins d'un cas sur 10) et une perte assez importante de poids durant le traitement.

Il y a aussi mise en garde contre la tératogénicité du topiramate : les femmes enceintes sont exposées à un risque 3 fois plus grand de malformations du fœtus, notamment des becs-de-lièvre ou des hypospadias. Par ailleurs des cas de troubles neurodéveloppementaux sont rapportés.

HEA

ou

hydroxyéthylamidon

Ils sont des dérivés de l'amidon de composition variable, préparés par traitement chimique de l'amidon. Ils contiennent plus de 90 % d'amilopectine (amidon) dont 7 à 8 OH pour chaque ensemble de 10 unités de D-glucopyranose, sont convertis en O-CH₂CH₂OH ou groupement hydroxyéthyl.

Ils sont utilisés dans les solutés de remplissage vasculaire succédanés du plasma.

Cette substance était utilisée lors du traitement des états de choc pour compenser une diminution du volume sanguin en provoquant une rétention d'eau qui augmente le volume plasmatique. Elle est aussi connue sous les noms de HES, « hydroxyethyl starch » (en anglais), hétastarch et HEA (en français).

Le choix de ce type de soluté n'est cependant pas étayé par des preuves d'efficacité par rapport aux autres produits disponibles. Il pourrait donner un peu plus d'insuffisances rénales aiguës nécessitant une dialyse et serait délétère en cas de choc septique. Il entraînerait également des troubles de la coagulation sanguine et stimulerait l'inflammation au niveau des plaquettes sanguines.

Ces accidents ont fait que l'autorisation de mise sur le marché en a été suspendu dans différents pays, dont la Grande-Bretagne.

L'autorisation de mise sur le marché française restreint l'utilisation des colloïdes à base de HEA aux chocs hypovolémiques par pertes sanguines si le remplissage est insuffisant par utilisation seule de cristalloïdes. Leur utilisation est contre-indiquée notamment en cas de choc septique. En 2018, l'agence européenne du médicament retire l'autorisation de mise sur le marché pour toute indication.

Il a acquis une renommée douteuse grâce au scandale du dopage aux Championnats du monde de ski nordique de 2001 à Lahti, en Finlande. À ce moment-là, six skieurs de fond finlandais, dont le champion olympique et multiple champion du monde Mika Myllylä, se sont avérés prendre du HEA après que le médicament ait été inscrit sur la liste de dopage du CIO un an plus tôt. La substance a probablement été utilisée pour compenser l'augmentation de la valeur de l'hématocrite causée par le dopage à l'EPO ou au sang et l'augmentation de la viscosité du sang qui en résulte grâce aux propriétés rhéologiques positives du HES. Un effet d'amélioration des performances du HES lui-même est controversé parmi les experts.